英智科技&BrainsWay

三十多年來，經顱磁刺激（TMS）在精神與神經疾病無創(chuàng)診療領域展現(xiàn)了巨大價值與市場潛力，與正電子發(fā)射斷層顯像（PET）、功能磁共振（FMRI）、腦磁圖（MEG）并譽為"二十一世紀四大腦科學技術"。

深圳英智科技與以色列BrainsWay公司聯(lián)合開發(fā)的深部經顱磁刺激（DTMS）系統(tǒng)，其中，線圈擁有包括美國、歐盟、以色列、中國等全球數(shù)十項專利，線圈基于獨特的工程學設計原理，可實現(xiàn)更深的磁場滲透和更廣的神經元刺激。

 H1線圈部分專利。

本文將帶您深入了解DTMS線圈技術（以H1線圈為例）！

第一節(jié) 設計原則—更深的藝術

TMS是利用輸出脈沖磁場穿透顱骨后引起大腦神經元興奮的無創(chuàng)神經調控技術，TMS線圈焦點與頭皮相切的附近區(qū)域誘發(fā)的電場感應強度最大。

 H 線圈設計原則示意圖和3種FDA批準商業(yè)線圈。與常規(guī)線圈相比，H線圈切向線圈元件大量增加，非切向元件減少。（磁耦合：鄰近線圈組件之間通過電流變化，可在彼此線圈附近產生感應磁場，通過自身線圈產生的磁場和臨近線圈賦予的磁場疊加，達到更強的磁場強度和更少的磁場衰減。）

第二節(jié) 技術驗證—穿透的科學

鹽水模型：基于不同方法的多個研究證實，在鹽水頭模等實際測量或數(shù)學建模中，H1線圈相較于8字型線圈刺激明顯更深更廣。由于TMS是通過長時程增強（LTP）或長時程抑制（LTD）效應來發(fā)揮作用，因此H1線圈可誘發(fā)出更強更深的超閾值電場。

在一個簡單的球頭模型中，當磁場衰減至50%時，H1線圈的磁場滲透深度高于8字型線圈。

當在120%MT的刺激強度下（抑郁癥治療的標準方案），H1線圈在皮質下1.8cm處仍能誘發(fā)超閾值電場（即感應電場強度≥100%MT），而8字型線圈可誘發(fā)超閾值電場的深度只有0.7cm。此時，H1線圈刺激的腦組織體積為17cm³，而8字型線圈的刺激腦組織體積僅為3cm³。

H1線圈和8字形線圈感應的電場分布圖，基于在充滿生理鹽水溶液的模型頭中的測量結果。紅色像素表示高于神經元激活閾值(100V/m)的電場幅度。以120%閾值強度刺激時，H1線圈在1.8厘米深度處誘導超閾值電場，而8字形線圈可誘發(fā)超閾值電場的深度僅為0.7厘米。

MRI真實測量：人類大腦的幾何形狀與理想球體具有很大差異，如顱骨表面的可變曲率、不均勻性、不對稱性等因素幾乎用鹽水模型無法模擬出來。

近年來，基于高分辨率的磁共振成像（MRI）等影像學手段的應用，已極大程度上改善了這一局限性。MRI可真實呈現(xiàn)腦組織特性（如腦脊液、灰質、白質等），對于研究腦復雜結構的電場分布研究具有重要意義，可更直觀的呈現(xiàn)出磁場的實際穿透深度。

基于真實顱骨的誘發(fā)的感應電場MRI影像學結果表明，在120%MT刺激強度下，H1線圈可在1.8-2.8cm處誘導有效電場（≥100V/M），而8字型線圈深度不超過1.1cm。

由H1線圈和8字型線圈產生的感應電場冠狀圖，此圖基于解剖學上真實的電場模擬，還原了復雜的顱骨和大腦結構及生理復雜性。該結構清晰表明，在120%MT的刺激強度下，H1線圈誘導的超閾值場（≥100V/M，紅色陰影表示）的深度更深，面積更廣。

總的來說，不管是基于鹽水模型測量或真實頭顱實際測量，結果均證實了H1線圈的有效刺激深度更深，可誘發(fā)的感應電場更強。

第三節(jié) 臨床價值—治愈的希望

3.1多腦區(qū)同時修復、多出億萬個神經元的興奮

安全是TMS臨床使用中的首要考慮。所有TMS刺激方案都需遵循統(tǒng)一的安全指南，尤其對刺激強度的選擇應格外謹慎（抑郁方案中，所允許的最大刺激強度為120%MT）。

有效的神經刺激所需的電場強度為約為100V/M，但因安全考慮，對輸出強度限制的情況下，為保證刺激更深，降低感應電場在大腦中的衰減速率就成了重中之重！

前文提到，H1線圈與常規(guī)8字型線圈產生感應電場的衰減速率相比，H1線圈的速率要慢得多，這保證了在安全刺激水平情況下，H1線圈可刺激更深的大腦組織，調控更深的大腦神經元。而8字型線圈要達到此等效果，需增加刺激器輸出強度，但這種做法會超出磁場輸出的安全限制，從而導致患者產生刺激疼痛，甚至誘發(fā)癲癇發(fā)作。而H線圈避免了這種情況的發(fā)生。

H1線圈和8字線圈產生的電場衰減曲線。有效穿透的最大深度可以在衰減曲線與神經元激活閾值的交點處從圖中讀出。由于其衰減速度較慢，H1線圈感應的磁場在距線圈較遠的地方仍保持在該閾值以上。

此外，大腦的高級活動往往是多腦區(qū)的協(xié)調配合完成的，而腦區(qū)的損傷也可能發(fā)生在多個部位。如抑郁癥會造成額葉、海馬體、杏仁核、丘腦等多功能腦組織萎縮。

因此，常規(guī)線圈（如圓形、8字型，以下統(tǒng)稱為常規(guī)線圈）追求的精準刺激只能點對點發(fā)揮作用，H1線圈可大面積覆蓋相鄰和病理生理學相關的腦區(qū)，并且有效調控深部腦組織（扣帶、內側額葉、伏隔核、小腦、海馬等）神經元，滿足“一次治療，同時修復”，達到多腦區(qū)共同調控，比常規(guī)線圈可多刺激興奮億萬個神經元。

3.2 有效刺激溝回處神經元：神經可塑性的關鍵

此外，大腦溝回在神經元的重塑發(fā)揮重要作用，抑郁癥的癥狀緩解與獎賞系統(tǒng)的神經化學調節(jié)有關，并且嚴重依賴于刺激深度。

并且，大腦皮層具有復雜的解剖結構，雖然灰質帶平均厚度大概只有2mm，但其是由參差不齊、折疊的腦回和溝回組成，并且多達2/3的大腦皮層主要為溝壁結構，由于隱藏于皮質下，常規(guī)TMS線圈無法直接刺激到溝壁神經元。最重要的是，位于前額葉的皮層折疊程度是最高的，并且個體差異性也最大。

皮質柱垂直于表面（即沿著腦溝），刺激更有效。皮質柱余弦(C3)模型提出了一種機制，該機制將激活差異與神經元軸相對于外加電場角度的相對角度聯(lián)系起來。神經元和電流排列得越多，激活就越大。因此，H1線圈的激活可發(fā)生在腦溝處。

研究表明，由于皮質錐體神經元與誘導的電場矢量對齊，在這些位置，沿溝岸和溝壁的刺激比在腦回更有效。這也就意味著，溝回處刺激對抑郁癥的病情緩解更加明顯，抗抑郁療效更有保證。這也是H1線圈能做到而常規(guī)線圈很難做到的優(yōu)勢。

3.3 避免常規(guī)TMS治療刺激脫靶的弊端

由于個體的差異性和操作方法的粗糙，常規(guī)線圈對刺激靶點的找尋是極易出錯的，而借助MRI神經導航成像又大大增加了操作成本。

臨床治療中，“5cm法則”是基于背外側前額葉和手部運動熱點的相對位置進行的定位方法，雖然這種方法目前廣泛應用于臨床治療和常規(guī)實踐，但精確性卻備受懷疑。“5cm法則”無法解釋顱骨大小的差異，也無法解釋顱骨的特異性差異。以粗略的定位方法找尋不同個體差異化的腦區(qū)具有明顯的局限性。

有證據(jù)表明，采用“5cm法則”時，高達2/3的受試者在使用8字型刺激背外側前額葉時處于脫靶狀態(tài)。使用傳統(tǒng)的TMS，如果定位偏差僅1mm，就會損失40%的刺激劑量。在一項采用8字型線圈治療抑郁癥的大型臨床對照實驗中證實，“5cm法則”定位的前額葉靶點較基于MRI導航定位的靶點平均靠后1cm，33.2%的受試者的靶點完全偏離了目標區(qū)域。

評估“5厘米法則”的保真度。使用“5厘米規(guī)則”在標準定位8字形線圈之前和之后的各個坐標在大腦圖像上可視化（查看左側額葉皮層）。小黑點表示刺激手部運動區(qū)域的最佳部位。較大的點表示通過應用“5厘米規(guī)則”得出的線圈位置。DLPFC區(qū)域僅在7/22的受試者（黃點）中被正確定位（Herwig U, et al.）。

Herbsman等人發(fā)現(xiàn)，由于8字型線圈的刺激區(qū)域的面積較小（直徑<1cm），因此線圈放置位置會直接影響疾病的治療效果。即使在“5厘米法則”所針對的組級前額葉解剖模型，不同TMS位點的療效也可能因人而異。

左側背外側前額葉功能連接圖的差異。此圖顯示了組級別的靜息態(tài)的功能連接圖和兩個個體的個性化靜息態(tài)功能連接圖。黑色圓圈顯示了潛在的刺激靶點，該刺激靶點并不適合個體化受試者。

以上的研究結果并不意外，前文提到，大腦具有復雜的溝回結構，前額葉皮質高度折疊。折疊的具體模式因人而異，每個人的大腦皮質褶皺就像是“指紋”一樣獨一無二。此外，即使同一組織，皮質折疊的區(qū)域越大，出現(xiàn)腦網絡連接差異的可能性也最大。基于這些原因，適合某個受試者的刺激靶點，可能完全不適用于另外一個受試者。

TMS治療時的常規(guī)定位缺乏精度，受試者之間的大腦個體化差異也可能十分顯著，因此臨床上使用常規(guī)線圈可能完全偏離與抑郁癥相關的的病理生理學腦區(qū)。

并且，除了目標靶區(qū)的準確定位較為困難以外，常規(guī)線圈的高度聚焦性使其對治療期間線圈移動高度敏感，患者輕微的移動都極有可能造成刺激脫靶。

相比之下，H1線圈可誘發(fā)足夠寬廣的感應電場，可以避免經驗性定位（如“5厘米法則”）的脫靶風險，并克服個體皮質差異性造成的療效差異。H1線圈由于其更深更廣的磁場分布，對位置的微小變化并不敏感。在治療中，H1線圈固定在頭盔上，頭盔上有可調節(jié)的彈性綁帶，可將線圈牢固地固定在患者頭部，除實現(xiàn)最大程度的實現(xiàn)磁耦合外，也可避免治療期間線圈移動和未實現(xiàn)持續(xù)接觸造成的刺激損失。