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2025年rTMS治療抑郁癥的臨床醫(yī)師指南(上):rTMS作用機(jī)制、FDA批準(zhǔn)的方案療效證據(jù)、替代方案與治療周期

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)作為治療抑郁癥的重要手段,近年來(lái)在臨床實(shí)踐中受到廣泛關(guān)注。近日,美國(guó)Am J Psychiatry(IF=15.1,2025年5月)雜志發(fā)布了最新的臨床指南,為臨床醫(yī)生提供系統(tǒng)、實(shí)用的指導(dǎo)。本文將分為上下兩篇,圍繞該指南的核心內(nèi)容展開(kāi)全面解析,幫助讀者更深入地理解rTMS在抑郁癥治療中的應(yīng)用。


概述:
一、rTMS原理、生理效應(yīng)及抗抑郁機(jī)制
二、FDA批準(zhǔn)rTMS方案抗抑郁療效證據(jù)
三、替代刺激方案與治療周期


一、rTMS原理、生理效應(yīng)及抗抑郁機(jī)制
(一)物理原理與線圈設(shè)計(jì)
1、電磁脈沖作用:TMS通過(guò)線圈中的時(shí)變電流產(chǎn)生短暫磁場(chǎng)(穿透頭骨下數(shù)厘米),在大腦皮層誘發(fā)感應(yīng)電流,直接刺激神經(jīng)元。磁場(chǎng)強(qiáng)度與線圈設(shè)計(jì)密切相關(guān)。
2、線圈類型與特性:TMS 線圈有多種形狀,由其線圈繞組決定,旨在產(chǎn)生不同刺激聚焦性和穿透深度的電場(chǎng)。常用的有8字線圈和H線圈(Hesed線圈)。
8字線圈:聚焦性強(qiáng),電場(chǎng)集中,穿透深度較淺,廣泛應(yīng)用于抑郁癥臨床試驗(yàn)。

H線圈:H線圈的電場(chǎng)分布更廣泛,刺激更深層腦區(qū)(如扣帶回),但聚焦性較差,需權(quán)衡聚焦性與深度。


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圖1:TMS常見(jiàn)刺激線圈


(二)生理效應(yīng)與刺激參數(shù)
1、刺激參數(shù)主要包括:脈沖頻率、脈沖數(shù)量、刺激模式、刺激強(qiáng)度、刺激靶點(diǎn)以及治療時(shí)間等。
2、rTMS脈沖的刺激模式可分為兩類:
①固定頻率的高頻或低頻rTMS;
②以爆發(fā)模式傳遞脈沖的刺激方式,如間歇性θ爆發(fā)式磁刺激(iTBS)與連續(xù)性θ爆發(fā)式磁刺激(cTBS)。
高頻刺激與iTBS:增強(qiáng)神經(jīng)元同步放電,提升皮質(zhì)興奮性,促進(jìn)前額葉-邊緣系統(tǒng)功能連接。
低頻刺激與cTBS:抑制性模式降低神經(jīng)元活動(dòng),適用于高焦慮患者或需減少刺激不適的個(gè)體。

復(fù)雜交互效應(yīng):實(shí)際應(yīng)用中,刺激后效受局部神經(jīng)元狀態(tài)、腦區(qū)特異性及個(gè)體差異影響,需動(dòng)態(tài)調(diào)整參數(shù)。


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圖2:TMS治療抑郁癥的常見(jiàn)刺激模式


(三)rTMS抗抑郁作用機(jī)制
早期假說(shuō) rTMS 通過(guò)調(diào)節(jié)前額葉皮質(zhì)的活動(dòng)不足或過(guò)度來(lái)治療抑郁癥,但目前認(rèn)為其抗抑郁作用是通過(guò)影響前額葉皮質(zhì)與其他涉及情緒、動(dòng)機(jī)和認(rèn)知的大腦區(qū)域的下游網(wǎng)絡(luò)連接實(shí)現(xiàn)的。
多項(xiàng)證據(jù)一致表明,抑郁癥與其他神經(jīng)精神障礙一樣,是一種分布式腦網(wǎng)絡(luò)功能障礙。
藥物治療作用于突觸水平,心理治療則作用于行為與疾病表型層面,而rTMS施加的電磁能量作用于腦網(wǎng)絡(luò)層面。這種電磁刺激會(huì)在與刺激區(qū)域相連的腦網(wǎng)絡(luò)中傳播,調(diào)節(jié)區(qū)域與網(wǎng)絡(luò)的連接性以及突觸特性。


二、FDA批準(zhǔn)rTMS方案抗抑郁療效證據(jù)
(一)早期研究
兩項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)證實(shí)了針對(duì)難治性抑郁癥(TRD)患者的左側(cè)DLPFC高頻10 Hz rTMS,120%RMT,3000脈沖/次的抗抑郁療效。
1、行業(yè)資助試驗(yàn)(N=301):
6周30次的急性期治療中,真刺激組反應(yīng)率和緩解率顯著優(yōu)于假刺激組,效應(yīng)量為0.55,推動(dòng)FDA批準(zhǔn)rTMS治療TRD。
2、“優(yōu)化TMS治療抑郁癥(OPT-TMS)”試驗(yàn)(N=190):
3周15次短療程治療中,真刺激組反應(yīng)率和緩解率顯著優(yōu)于假刺激組,效應(yīng)量為 0.42,支持美國(guó)使用rTMS治療TRD的保險(xiǎn)覆蓋。

(二)H線圈相關(guān)證據(jù)
FDA批準(zhǔn)的H線圈治療重度抑郁癥(MDD)抗抑郁方案基于以下關(guān)鍵試驗(yàn)證據(jù)。
1、2015年RCT(N=212):H1線圈以18Hz(120%RMT,1980脈沖/次)刺激左前額葉(延伸至右側(cè)),治療4周后真刺激組反應(yīng)率和緩解率顯著優(yōu)于假刺激組,且耐受性良好,推動(dòng)FDA批準(zhǔn)H1線圈治療MDD。
2、2023年前瞻性試驗(yàn)(N=169):隨機(jī)分配患者接受H1線圈或H7線圈(刺激靶點(diǎn)為前扣帶回及內(nèi)側(cè)前額葉)治療。結(jié)果證實(shí)H7線圈與H1線圈抗抑郁療效及安全性無(wú)顯著差異,推動(dòng)FDA批準(zhǔn)H7線圈治療MDD。
基于現(xiàn)有臨床證據(jù),采用H1/H7型深部經(jīng)顱磁刺激線圈的18Hz高頻rTMS方案已被確立為MDD的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。

(三)θ爆發(fā)式刺激(TBS)證據(jù)
2018年多中心非劣效性試驗(yàn)(N=414)治療難治性抑郁癥(TRD)顯示,刺激患者左側(cè)DPFC的3.5分鐘iTBS方案(600脈沖/次)抗抑郁療效不劣于傳統(tǒng)37.5分鐘高頻rTMS方案(10Hz,3000脈沖/次)。

基于此,F(xiàn)DA批準(zhǔn)采用iTBS方案(600脈沖、120%MT)的TMS設(shè)備(8字線圈/H線圈)用于治療TRD。后續(xù)綜述進(jìn)一步證實(shí),TBS與高頻rTMS在療效、安全性和耐受性上無(wú)顯著差異。


(四)系統(tǒng)綜述和薈萃分析證據(jù)
迄今規(guī)模最大的薈萃分析納入了 65 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和 2982 名患者,結(jié)果顯示,rTMS 真刺激組相較假刺激組具有顯著的抗抑郁效應(yīng)。
另有一項(xiàng)薈萃分析和一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析綜合評(píng)估了多種非侵入性腦刺激療法(如 rTMS、TBS、經(jīng)顱直流電刺激、電休克治療和磁驚厥治療),在療效和患者可接受度方面,刺激左側(cè) DLPFC的 10 Hz 高頻rTMS 被認(rèn)為是證據(jù)最充分的治療方式之一。


三、替代刺激方案與治療周期
(一)替代(非FDA批準(zhǔn))刺激頻率和靶點(diǎn)
除FDA批準(zhǔn)的左DLPFC的10 Hz高頻刺激外,研究也探索了其他頻率(如1 Hz、5 Hz、20 Hz)和靶點(diǎn)(右DLPFC或雙側(cè)前額葉)的療效。
1、不同頻率及靶點(diǎn)的研究
(1)針對(duì)左 DLPFC的不同頻率 :左側(cè)DLPFC 的 5Hz、20Hz rTMS 均顯示抗抑郁效果,與 10Hz 刺激相比無(wú)顯著差異。
(2)左右DLPFC的不同頻率刺激 :基于早期研究,左側(cè)DLPFC 高頻 rTMS、右側(cè)DLPFC低頻rTMS 均可用于治療抑郁癥,且兩者的抗抑郁效果相當(dāng),低頻 rTMS 耐受性更好。
(3)雙靶點(diǎn)方案探索 :序貫雙側(cè) rTMS 方案(單次治療中先后對(duì)左/右側(cè)DLPFC分別進(jìn)行高頻/低頻 rTMS)被認(rèn)為療效可能更好,隨機(jī)試驗(yàn)及薈萃分析結(jié)果表明雙側(cè)和單側(cè) rTMS 療效相當(dāng)。雙側(cè) rTMS 刺激也被認(rèn)為是一種可接受的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
2、臨床實(shí)踐中的應(yīng)用情況
(1)在特定患者中的選擇:部分醫(yī)生認(rèn)為對(duì)于同時(shí)患有 MDD 和焦慮癥的患者,右側(cè) DLPFC 1Hz低頻 rTMS 可能更有效,但匯總分析結(jié)果表明左側(cè)10Hz、右側(cè) 1Hz 及雙側(cè) rTMS 在抗焦慮效果上差異不大。
(2)針對(duì)老年患者及無(wú)反應(yīng)患者:對(duì)于老年 TRD 患者,雙側(cè)TBS與雙側(cè)rTMS抗抑郁效果相當(dāng);當(dāng)患者對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)左側(cè)DLPFC方案無(wú)反應(yīng)時(shí),轉(zhuǎn)向雙側(cè)方案較常見(jiàn),但現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)并未證實(shí)其相較于維持單左側(cè)刺激方案具有更高的臨床應(yīng)答率。

(二)替代治療時(shí)間表
1、加速rTMS(每日多次治療)
加速 rTMS 是每天進(jìn)行多次刺激,縮短治療周期過(guò)程,適用于無(wú)法長(zhǎng)期堅(jiān)持每天治療或病情嚴(yán)重的患者。
(1)方案與研究 :多種加速rTMS治療研究結(jié)果表明,總體療效和耐受性與每日一次 rTMS 相似,但相關(guān)不適可能會(huì)增加。
(2)iTBS 應(yīng)用 :標(biāo)準(zhǔn)化iTBS方案適合每天多次治療。試驗(yàn)結(jié)果表明加速 iTBS刺激具有較好抗抑郁療效和安全性,且一項(xiàng)大型試驗(yàn)表明加速雙側(cè)TBS與標(biāo)準(zhǔn)左側(cè)10Hz高頻rTMS的反應(yīng)率無(wú)顯著差異。
(3)FDA 批準(zhǔn)方案 :2022年,首個(gè)基于加速模式的斯坦福神經(jīng)調(diào)控療法(SAINT)獲FDA批準(zhǔn)用于治療TRD,該方案采用個(gè)體化神經(jīng)導(dǎo)航定位靶點(diǎn),方案參數(shù)為:iTBS、單次1800脈沖、每日10次(間隔50分鐘)、連續(xù)5天的高強(qiáng)度治療模式。其總脈沖劑量(90000次)與FDA批準(zhǔn)的6周10Hz常規(guī)rTMS方案一致。
2、每周少于五次治療的rTMS 時(shí)間表
(1)研究結(jié)果 :隨機(jī)試驗(yàn)比較每周5天和每周3天的雙側(cè) rTMS,結(jié)果表明治療完成時(shí)兩組抗抑郁效果相似。分階段時(shí)間表(8周內(nèi)25次治療)的抗抑郁效果優(yōu)于純藥物治療。
(2)回顧性分析 :對(duì)接受≥30 次 TMS 治療的244名MDD患者的審查發(fā)現(xiàn),TMS 時(shí)間表密度與抑郁嚴(yán)重程度變化之間無(wú)相關(guān)性。
替代治療時(shí)間表(加速或低頻次)顯示一定療效,但目前證據(jù)最充分、臨床推薦性最高的仍是每周5次的標(biāo)準(zhǔn)方案。

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