2025年1月，電子科技大學(xué)段旭君教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊《Biological Psychiatry》上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究成果，題為“Personalized theta-burst stimulation enhances social skills in young minimally verbal children with autism: a double-blind randomized controlled trial”。該研究基于個(gè)性化腦影像分析技術(shù)，采用連續(xù)theta爆發(fā)刺激（continuous theta burst stimulation, cTBS）方案，針對(duì)孤獨(dú)癥兒童的杏仁核及其神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù)，取得了顯著的療效。

本研究通過雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，探討了個(gè)性化連續(xù)theta爆發(fā)刺激（cTBS）對(duì)語言功能障礙的孤獨(dú)癥兒童社交技能的改善效果。研究納入44名2-8歲的自閉癥兒童，分為基于杏仁核功能連接優(yōu)化（amygdala-optimized functional connectivity，AOFC）的個(gè)性化刺激組和標(biāo)準(zhǔn)前額葉刺激的非優(yōu)化（non-optimized，NO）對(duì)照組。結(jié)果顯示，AOFC組在自閉癥診斷觀察量表（Autism Diagnostic Observation Schedule，ADOS）的社交和溝通評(píng)分上顯著改善，且杏仁核體積、自發(fā)電活動(dòng)及功能連接顯著變化，這些變化與臨床改善相關(guān)。研究證明個(gè)性化cTBS可通過調(diào)節(jié)杏仁核的結(jié)構(gòu)和功能連接改善自閉癥核心癥狀，為開發(fā)針對(duì)這一特殊群體的精準(zhǔn)治療策略提供了重要依據(jù)。

為驗(yàn)證這些假設(shè)，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種個(gè)性化的基于杏仁核功能連接優(yōu)化（AOFC）的 cTBS 策略，以刺激與杏仁核具有最強(qiáng)連接的前額葉皮層區(qū)域。通過采用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照設(shè)計(jì)，研究了該 AOFC 指導(dǎo)的 cTBS 方案在低語言能力的ASD兒童中的效果。研究結(jié)果表明，個(gè)性化的 AOFC 指導(dǎo) 的cTBS 方案在緩解 ASD 核心癥狀方面具有顯著效果，并揭示了治療反應(yīng)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，證明了杏仁核的結(jié)構(gòu)、活動(dòng)和連接的可塑性促進(jìn)了臨床改善。團(tuán)隊(duì)的研究為發(fā)展針對(duì)性的、個(gè)性化的治療策略提供了一條有前景的途徑，尤其是針對(duì)語言能力極低的 ASD 兒童。

共招募了58名自閉癥兒童（2-8歲、DSM-5臨床診斷為ASD的幼兒），8例因不符合ADOS標(biāo)準(zhǔn)而被排除。最終，44名完成基線MRI的參與者被隨機(jī)分配到AOFC組（n=23）和NO組（n=21）。在AOFC組中，23例完成治療，22例完成治療后ADOS和行為量表評(píng)估，18例完成治療后MRI檢查。在NO組中，19例完成治療，17例完成治療后ADOS評(píng)估，15例完成行為量表評(píng)估，15例完成治療后MRI檢查。兩組基線階段人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和ADOS評(píng)分（除了重復(fù)刻板行為，RRB）是相匹配的。

四、方法
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
采用雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（DB-RCT），參與者被隨機(jī)分為兩組：AOFC組，接受個(gè)性化的杏仁核連接引導(dǎo)的cTBS刺激；非優(yōu)化（NO）對(duì)照組，接受EEG F3部位的刺激。隨機(jī)化由未參與治療的研究人員進(jìn)行。基線通過進(jìn)行自閉癥診斷觀察量表（ADOS）評(píng)估、家長(zhǎng)行為量表評(píng)分和MRI掃描。兩組均接受cTBS治療，療程20天（4周，每周5個(gè)工作日）。治療結(jié)束后3天內(nèi)進(jìn)行治療后評(píng)估。

cTBS方案
使用了脈沖磁場(chǎng)刺激儀（M-100Ultimate，深圳英智科技有限公司，中國(guó)深圳）和8字形線圈施加cTBS 刺激。刺激靶點(diǎn)通過TMS導(dǎo)航系統(tǒng)（Quiks Vision，深圳英智科技有限公司，中國(guó)深圳）確定，并標(biāo)記在泳帽上。每次 cTBS 刺激由3個(gè)50 Hz的脈沖串組成，每200毫秒重復(fù)一次，總共 600個(gè)脈沖。每天進(jìn)行三次治療（每天共計(jì) 1800 個(gè)脈沖），每次持續(xù) 40.04 秒，兩次治療分別間隔 10 分鐘和 20 分鐘。刺激強(qiáng)度設(shè)置為靜息運(yùn)動(dòng)閾值的 90%。

盲法程序
參與者、臨床評(píng)估員和治療提供者對(duì)治療任務(wù)一無所知。參與者被隨機(jī)分配到AOFC或NO組，使用相同的刺激線圈和靶標(biāo)記。NO組在靶向和刺激方面與AOFC組的程序相同，使參與者無法區(qū)分他們屬于哪一組。參與者的護(hù)理人員被指示不要與工作人員或其他參與者討論他們的治療分配，以確保雙盲設(shè)計(jì)。

MRI數(shù)據(jù)采集與分析
MRI 掃描使用了 3T GE掃描儀和8通道頭部線圈進(jìn)行。采集了高分辨率的T1加權(quán)圖像和靜息態(tài)功能性MRI（fMRI）圖像。每次靜息態(tài) fMRI 掃描的持續(xù)時(shí)間為5分鐘10秒，共155個(gè)時(shí)間點(diǎn)。為了確保數(shù)據(jù)質(zhì)量和參與者的舒適性，MRI掃描是在輕度鎮(zhèn)靜的情況下進(jìn)行的。結(jié)構(gòu)性 MRI 分析使用了 FreeSurfer 軟件進(jìn)行處理，治療后的杏仁核灰質(zhì)體積變化通過配對(duì) t 檢驗(yàn)和 Cohen's d 進(jìn)行評(píng)估，兩組之間的體積變化率通過獨(dú)立t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。靜息態(tài) fMRI 分析使用了 DPARSF 軟件進(jìn)行，杏仁核在靜息態(tài)下的低頻波動(dòng)幅度（ALFF）變化通過配對(duì) t 檢驗(yàn)和 Cohen's d 進(jìn)行評(píng)估；評(píng)估了杏仁核種子區(qū)域與整個(gè)大腦的功能連接變化，并進(jìn)行平均連接變化的組間比較；計(jì)算了杏仁核與內(nèi)在網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接強(qiáng)度（FCS）。此外，在每個(gè)組內(nèi)還研究了 ADOS 總分減少率與 FCS 變化之間的相關(guān)性。

連接引導(dǎo)的個(gè)性化刺激
對(duì)于 AOFC 組，個(gè)性化的杏仁核連接引導(dǎo)靶點(diǎn)是通過基線 MRI 掃描生成的。這個(gè)過程包括了手動(dòng)共定位、fMRI 預(yù)處理、個(gè)體 T1 分割、杏仁核和左側(cè)背側(cè)前額葉皮層區(qū)域的定義，并計(jì)算杏仁核與前額葉皮層之間的功能連接性，以識(shí)別與杏仁核最相關(guān)的體素作為個(gè)性化刺激靶點(diǎn)。

電場(chǎng)建模以比較非優(yōu)化組的最佳標(biāo)準(zhǔn)刺激靶點(diǎn)
研究了NO組治療反應(yīng)與前額葉皮層刺激位置之間的關(guān)系。根據(jù)每個(gè)受試者治療前杏仁核功能連接圖，對(duì)每個(gè)受試者的最佳刺激目標(biāo)進(jìn)行回顧性計(jì)算。計(jì)算了 F3 刺激靶點(diǎn)與杏仁核之間的功能連接強(qiáng)度，以及 F3 刺激靶點(diǎn)與最優(yōu)靶點(diǎn)之間的歐氏距離，并將其與 ADOS 總分減少率進(jìn)行了相關(guān)分析。對(duì)于最優(yōu)刺激靶點(diǎn)和 F3 靶點(diǎn)的電場(chǎng)進(jìn)行建模，分析電場(chǎng)熱點(diǎn)重疊與 ADOS 總分減少率之間的相關(guān)性。

五、研究結(jié)果
通過ADOS評(píng)估cTBS治療效果（圖1）
在 AOFC 組中，觀察到總分及溝通與社交互動(dòng)分?jǐn)?shù)有顯著下降，表明cTBS 治療能有效減輕 ASD的臨床癥狀。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)如下：
總分：t = 3.06, p = 0.005, pFDR = 0.029, Cohen’s d = 0.55
溝通與社交互動(dòng)分?jǐn)?shù)：t = -2.51, p = 0.02, pFDR = 0.05, Cohen’s d = 0.56

在 NO 組（未優(yōu)化組），沒有觀察到總分或溝通與社交互動(dòng)分?jǐn)?shù)的顯著變化，表明 NO 組沒有出現(xiàn)明顯的改善。具體統(tǒng)計(jì)結(jié)果如下：
總分：t = -1.79, p = 0.09（未校正）, pFDR = 0.153, Cohen’s d = 0.24
溝通與社交互動(dòng)分?jǐn)?shù)：t = -2.16, p = 0.046（未校正）, pFDR = 0.115, Cohen’s d = 0.40

神經(jīng)活動(dòng)變化
使用ALFF靜息狀態(tài)fMRI數(shù)據(jù)評(píng)估了cTBS治療后杏仁核的局部功能變化。AOFC組右側(cè)杏仁核ALFF顯著降低（t=-2.671，p=0.016，Cohen’s d=0.85）（圖3C）。NO組右側(cè)杏仁核沒有變化（t=-1.189，p=0.254，Cohen’s d =0.39）。AOFC組和No組的左杏仁核均未發(fā)現(xiàn)顯著變化。這些結(jié)果表明，AOFC組的cTBS治療導(dǎo)致右杏仁核自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)顯著減少，而No組沒有觀察到這種變化。

六、總結(jié)與展望
本研究首次探索了個(gè)性化功能連接引導(dǎo)的刺激治療在改善輕度言語障礙兒童自閉癥譜系障礙（ASD）中的有效性。開發(fā)了一種基于杏仁核功能連接（AOFC）的連續(xù)theta爆發(fā)刺激（cTBS）方案，并通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證了其在幼兒中的行為和臨床改善效果。結(jié)果顯示，AOFC引導(dǎo)的cTBS顯著改善了ASD兒童的核心社交溝通缺陷，并導(dǎo)致杏仁核的形態(tài)、自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)和大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)連接發(fā)生顯著變化。相比之下，對(duì)照組未觀察到類似效果。這些發(fā)現(xiàn)為制定針對(duì)自閉癥言語障礙兒童的有效、個(gè)性化治療策略提供了重要依據(jù)，有望解決這一群體尚未滿足的重大臨床需求。
未來的研究應(yīng)進(jìn)一步優(yōu)化AOFC引導(dǎo)的cTBS方案，探索其在更廣泛ASD患者群體中的應(yīng)用潛力。同時(shí)，結(jié)合長(zhǎng)期隨訪研究，深入分析治療效果的持久性和潛在機(jī)制，以完善個(gè)性化治療方案。此外，本研究為自閉癥治療領(lǐng)域提供了新的思路，強(qiáng)調(diào)了精準(zhǔn)刺激靶向的重要性，有望推動(dòng)更多基于腦功能連接的個(gè)性化治療策略的發(fā)展，為改善ASD兒童及其家庭的生活質(zhì)量提供有力支持。