01 實(shí)驗(yàn)背景

· 重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激（rTMS）作用于初級運(yùn)動皮層（M1）和左背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）分別能有效緩解慢性神經(jīng)病理性疼痛和偏頭痛，其鎮(zhèn)痛作用廣受關(guān)注，但作用機(jī)制尚不明確。因此，明確rTMS的鎮(zhèn)痛機(jī)制是優(yōu)化其臨床效應(yīng)的重要方向。

·內(nèi)源性阿片肽可以抑制傷害性感受信號的傳遞，然而只有個(gè)別研究探索了內(nèi)源性阿片系統(tǒng)參與rTMS鎮(zhèn)痛的機(jī)制，并報(bào)告了不一致的結(jié)果。已有的三項(xiàng)研究在刺激劑量上有顯著差異。另一方面，早期研究僅針對阿片肽受體進(jìn)行‘抑制’處理，沒有采用更嚴(yán)格的‘抑制-再激活’研究范式。該范式能夠?yàn)樗幬锘蚋深A(yù)研究提供更強(qiáng)的因果證據(jù)。

02 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
針對以上兩個(gè)問題，本研究設(shè)計(jì)了一個(gè)兩階段實(shí)驗(yàn)。我們首先探索靜脈注射納洛酮是否可逆轉(zhuǎn)M1-rTMS和DLPFC-rTMS的鎮(zhèn)痛作用，待納洛酮代謝完成后再進(jìn)行第二次rTMS刺激來恢復(fù)rTMS的鎮(zhèn)痛作用。TMS刺激由M-100 Ultimate完成（英智科技）。

共計(jì)納入45名受試者并隨機(jī)分為三組（M1、DLPFC、Sham）。志愿者到訪實(shí)驗(yàn)室兩次（間隔≥2周），其中一次緩慢靜脈注射納洛酮，另一次注射同等劑量生理鹽水。研究者在試驗(yàn)開始前（基線），第一次pcTBS干預(yù)后30分鐘（Post1）、第二次pcTBS干預(yù)后30分鐘（Post2）對志愿者的疼痛和血液指標(biāo)進(jìn)行評估。

03 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

1.研究結(jié)果表明，第一次M1-pcTBS干預(yù)（Post1）降低了生理鹽水條件下的疼痛強(qiáng)度，而兩次pcTBS（Post2）并沒有產(chǎn)生更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。在納洛酮條件下，第一次M1-pcTBS干預(yù)后疼痛強(qiáng)度不變，待納洛酮代謝后（Post2），M1-pcTBS顯著減輕疼痛強(qiáng)度。另外，納洛酮Post1疼痛強(qiáng)度顯著高于生理鹽水。對于DLPFC靶點(diǎn)，兩次DLPFC-pcTBS干預(yù)（Post2）才能降低生理鹽水條件下的疼痛強(qiáng)度。在納洛酮條件下，第一次 DLPFC-pcTBS干預(yù)后疼痛強(qiáng)度不變，而納洛酮代謝后（Post2），第二次DLPFC-pcTBS仍然未能顯著減輕疼痛，但納洛酮條件Post1和Post2疼痛強(qiáng)度均顯著高于生理鹽水。Sham組各條件下均未見顯著差異。

2.M1和DLPFC組生理鹽水和納洛酮條件下疼痛變化的個(gè)體數(shù)據(jù)如下圖所示。兩次DLPFC刺激可產(chǎn)生疊加的鎮(zhèn)痛作用，而單次M1刺激即可以有效抑制疼痛。

3.血漿中β內(nèi)啡肽和腦啡肽數(shù)據(jù)顯示，與Sham組相比，M1刺激可顯著增加β內(nèi)啡肽水平，而DLPFC刺激則可顯著增加腦啡肽水平。相關(guān)分析表明，pcTBS干預(yù)后腦啡肽的變化與疼痛強(qiáng)度的變化存在共變關(guān)系。

04 實(shí)驗(yàn)結(jié)論

綜上所述，本研究提供了內(nèi)源性阿片系統(tǒng)參與M1和DLPFC-rTMS的鎮(zhèn)痛作用的因果證據(jù)，并進(jìn)一步證明了這種內(nèi)源性阿片肽機(jī)制在不同靶點(diǎn)存在劑量依賴作用。

浙大二院嚴(yán)敏教授為本文通訊作者，杭州師范大學(xué)車先偉副教授為共同指導(dǎo)老師。浙大二院麻醉科劉穎博士和孫軍鋒老師為共同第一作者。本研究還得到了澳大利亞國立大學(xué)Paul Fitzgerald教授、Bernadette Fitzgibbon教授，和墨爾本大學(xué)Robin Cash教授的支持。該研究由國家自然科學(xué)基金（82071227）、國家臨床重點(diǎn)專業(yè)建設(shè)項(xiàng)目（2021-LCZDZK-01）、浙江省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2022C03038）和浙江省自然科學(xué)基金（LY23C090002）資助完成。

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