腦疾病發(fā)病率逐年攀升，精神類、神經(jīng)類疾病影響全球近半數(shù)人口，給人類社會造成極大負(fù)擔(dān)，神經(jīng)退行性疾病、精神障礙、自閉癥等更是長期難以攻克的醫(yī)學(xué)難題。大腦作為人體結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的器官，橫跨分子細(xì)胞、腦區(qū)環(huán)路、行為功能多層級，單一維度研究難以厘清發(fā)病底層邏輯。本期腦客中國第220場科研直播，復(fù)旦大學(xué)趙興明教授圍繞“多模態(tài)數(shù)據(jù)驅(qū)動的腦疾病探索”，完整分享團(tuán)隊多年來依托本土數(shù)據(jù)庫開展的系列腦疾病探索工作，從基因組、影像組學(xué)到腸道微生物組，層層拆解多尺度視角下腦疾病的潛在機(jī)制與臨床應(yīng)用價值。                       

大腦是典型多尺度復(fù)雜系統(tǒng)，微觀層面由各類細(xì)胞與分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成，介觀層面依靠不同腦區(qū)、神經(jīng)環(huán)路實現(xiàn)生理功能，宏觀層面直觀表現(xiàn)為各類行為與認(rèn)知表型。對應(yīng)研究體系分別依托單細(xì)胞與空間組學(xué)、影像組學(xué)、行為表型組學(xué)完成定量分析。

目前國際雖有ADNI、UK Biobank等大型公共腦科學(xué)數(shù)據(jù)庫，但適配中國人群、覆蓋多病種的完整多模態(tài)資源長期存在空白。為此，趙教授團(tuán)隊依托上海市腦與類腦重大專項搭建兩大自主數(shù)據(jù)平臺。其一為張江國際腦庫，包含精神分裂癥、首發(fā)抑郁癥、腦卒中、阿爾茨海默病、自閉癥、正常人群6大研究隊列，累計入組17000 余名被試，全面收錄影像組學(xué)、行為認(rèn)知組學(xué)、基因組學(xué)等多模態(tài)樣本數(shù)據(jù)。其二是人腦時空細(xì)胞圖譜STAB數(shù)據(jù)庫，覆蓋人腦63個腦區(qū)、15個完整發(fā)育周期，收錄超150萬個細(xì)胞并鑒定出71種細(xì)胞亞型，是當(dāng)前覆蓋全生命周期最完善的人腦時空發(fā)育數(shù)據(jù)庫，為后續(xù)各項機(jī)制研究提供本土數(shù)據(jù)支撐。

基因組變異是各類腦疾病重要致病源頭，而研究發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)腦疾病相關(guān)變異集中在占基因組98%的非編碼區(qū)域，這類變異無法直接映射至蛋白編碼基因，功能解讀難度極大。團(tuán)隊整合14種常見腦疾病的遺傳數(shù)據(jù)，證實非編碼變異大多分布于基因調(diào)控區(qū)域。依托調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建腦疾病關(guān)聯(lián)圖譜后，研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥與帕金森病在腦皮層特異調(diào)控通路中存在很強(qiáng)共性，這一結(jié)果也與臨床流行病學(xué)結(jié)論相印證——早年確診抑郁癥的人群老年階段罹患帕金森病的風(fēng)險顯著升高。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步基于UK Biobank五十萬人電子病歷搭建涵蓋439種疾病的共病網(wǎng)絡(luò)，明確神經(jīng)疾病與內(nèi)分泌疾病、精神疾病與腸胃疾病存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)，為腦腸軸相關(guān)研究提供遺傳層面理論支撐，相關(guān)研究成果獲得《Nature Reviews Genetics》專題報道。

依托張江國際腦庫本土隊列數(shù)據(jù)，團(tuán)隊針對阿爾茨海默病與精神分裂癥開展專屬遺傳解析。針對千人規(guī)模中國阿爾茨海默病隊列全基因組測序數(shù)據(jù)，研究識別出大量本土人群特有的罕見致病突變，篩選得到十余種阿爾茨海默病風(fēng)險基因，并結(jié)合臨床量表、腦部磁共振、血液轉(zhuǎn)錄組三種數(shù)據(jù)完成交叉驗證。針對其中RABEP1 p.R845W突變開展細(xì)胞實驗，結(jié)果顯示該突變會顯著提升阿爾茨海默病特征蛋白Aβ42表達(dá)水平，佐證突變致病能力。在精神分裂癥研究中，團(tuán)隊基于三代測序技術(shù)自主開發(fā)SVJudge算法，鑒定出358個潛在致病的結(jié)構(gòu)變異，功能分析發(fā)現(xiàn)，其中有197個致病結(jié)構(gòu)變異，這類變異會改變神經(jīng)發(fā)育相關(guān)基因的調(diào)控活性，并影響多個已知精神分裂癥風(fēng)險基因與藥物靶點。

此外，團(tuán)隊搭建54種腦組織與細(xì)胞特異的Enhancer-Promoter互作網(wǎng)絡(luò)，建立一套高效識別腦疾病風(fēng)險基因的計算方法，可同步識別已知與全新致病基因。

人工智能與影像組學(xué)的結(jié)合，為腦疾病低成本早期篩查提供可行方案。臨床診斷阿爾茨海默病常用的PET影像檢查費(fèi)用高昂、設(shè)備資源緊缺，而磁共振影像臨床存量充足。團(tuán)隊搭建MLP-Mixer人工智能框架，僅依靠常規(guī)磁共振影像即可預(yù)測FDG-PET、AV45-PET兩項核心診斷指標(biāo)，且與MMSE臨床量表的一致性較好。在ADNI、OASIS、MIRIAD多套數(shù)據(jù)集驗證后證實，該模型可清晰區(qū)分不同組別的人群，且在AD病程階段預(yù)測上的性能優(yōu)于現(xiàn)有算法。

同時團(tuán)隊開發(fā)了基于MRI數(shù)據(jù)精準(zhǔn)預(yù)測腦齡差（BAG）的深度對抗學(xué)習(xí)模型——SACN，通過計算生理年齡與模型預(yù)測腦齡的差值，反映大腦衰老程度。在此基礎(chǔ)上，研究鎖定9個調(diào)控腦齡差的遺傳突變與48個關(guān)聯(lián)基因，這類基因大量富集于阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病等多種腦疾病相關(guān)的風(fēng)險基因，且在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中緊密相鄰，一定程度上證實這些基因與腦疾病發(fā)病存在相關(guān)性。針對多組學(xué)數(shù)據(jù)融合解析需求，可解釋AI模型EIGNN實現(xiàn)基因組與腦部影像數(shù)據(jù)整合，直觀闡釋腦部結(jié)構(gòu)形態(tài)變化背后的遺傳驅(qū)動因素，模型綜合表現(xiàn)較好。

報告后半段，趙興明教授重點分享腸道微生物組在自閉癥、阿爾茨海默病中的系列發(fā)現(xiàn)。針對自閉癥兒童隊列的腸道微生物數(shù)據(jù)，研究篩選出12種特征微生物，可將患兒劃分為重癥、輕癥兩類亞型。該劃分結(jié)果通過三項維度驗證：兩類患兒臨床行為量表評分存在明顯差異；獨立測試數(shù)據(jù)基因可復(fù)現(xiàn)相同劃分規(guī)律；兩類亞型對應(yīng)腦部特征腦區(qū)影像存在顯著區(qū)別。

在阿爾茨海默病研究中，研究覆蓋健康人群、輕微認(rèn)知癥狀、輕度認(rèn)知下降、輕度認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病癡呆完整病程，證實腸道微生物變化具備清晰的階段特異性，不同病程階段發(fā)生改變的微生物種類存在明顯區(qū)分。基于腸道微生物特征構(gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)診斷模型，本土數(shù)據(jù)集診斷準(zhǔn)確率可達(dá)80%以上，海外獨立數(shù)據(jù)集驗證準(zhǔn)確率維持75%至78%。

團(tuán)隊同步開展體外腸道模擬器、無菌小鼠糞菌移植實驗，移植輕度認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病患者糞便的小鼠均出現(xiàn)認(rèn)知能力衰退，且認(rèn)知損傷程度與病程階段匹配，證實腸道微生物與認(rèn)知損傷存在一定關(guān)聯(lián)。研究進(jìn)一步結(jié)合基因組與微生物組數(shù)據(jù)開展GWAS分析，篩選出41個可調(diào)控腸道微生物豐度的人體遺傳變異，分析結(jié)果表明，宿主遺傳變異可通過改變腸道微生物，從而影響阿爾茨海默病病程發(fā)展。

整場報告完整梳理團(tuán)隊多年多模態(tài)腦疾病研究成果：自主建成適配中國人群的腦科學(xué)多模態(tài)數(shù)據(jù)庫，從基因組、影像組、轉(zhuǎn)錄組、微生物組多維度，結(jié)合AI計算與基礎(chǔ)實驗，系統(tǒng)解析腦疾病發(fā)病、共病、病程演化機(jī)制，為各類腦疾病的早期篩查、發(fā)病機(jī)制解析、疾病亞型劃分提供多尺度、本土化的全新研究思路與技術(shù)路徑。

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